Medicijnen voor indirecte pathologie

Doel: Om geneesmiddelen te gebruiken om de verschillende aspecten van ziektepathologie te behandelen. 

Achtergrond: Door het verlies van dystrofine worden de spiervezels van de patiënt tijdens beweging continu beschadigd. Verloren spierweefsel wordt vervangen door littekenweefsel (fibrose) en vetweefsel (adiposis). Dit proces is onomkeerbaar en wordt verergerd door een ontstekingsreactie veroorzaakt door de spierbeschadiging. Geneesmiddelen kunnen helpen de spiergroei te verhogen ter compensatie van het verloren spierweefsel. Als alternatief kunnen ze het immuunsysteem onderdrukken of de vorming van littekenweefsel remmen. 

Nadeel: De medicijnen behandelen alleen de symptomen van de ziekte, niet de oorzaak. Desondanks kan dit, wanneer succesvol, de progressie van de ziekte vertragen. Verder kunnen deze behandelingen gecombineerd worden met dystrofine herstellende behandelingen. Gezien deze behandelingen slechts deel van de functionerende dystrofine herstellen, zal er nog steeds pathologie aanwezig zijn, en is het bevorderlijk om deze te behandelen.  

Voordeel: Geneesmiddelen kunnen over het algemeen oraal worden ingenomen en op alle spieren in het lichaam inwerken (geen toedieningsproblemen zoals gezien werden bij gen- en celtherapie). 

Soms kunnen geneesmiddelen die al worden gebruikt voor de behandeling van andere ziekten, ook worden gebruikt voor Duchenne-patiënten. Dit versnelt de overgang naar klinische toepassing, omdat er al veel informatie bekend is over het medicijn (bijvoorbeeld toxiciteit, dosis enz.). 

Er is een groot aantal geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze heilzaam zijn in Duchenne-patiënten en/of dystrofische muismodellen. In deze sectie vermelden we de medicijnen die zijn getest bij patiënten en degenen die veelbelovende resultaten lieten zien in muismodellen. 

We hebben de verschillende medicijnen verdeeld in de volgende gebieden: 

• Ontstekingsremmende medicijnen 

• Medicijnen om de bindweefselvorming te verminderen 

• Medicijnen om de spiermassa en kwaliteit te verbeteren 

• Medicijnen om de vasodilatatie (vaatverwijdering) te verbeteren 

• Medicijnen om de productie van utrofine te verhogen 

Huidige status 

Deflazacort (Emflaza) heeft handelsvergunning gekregen in de USA van de EDA voor het behandelen van Duchenne patiënten. En de meeste landen worden steroiden ‘off-label’ voorgescreven voor Duchenne.  

Handelsvergunning is aanwezig voor vamorolone bij de EMA en FDA 

Doel steroïden: 

Het immuunsysteem onderdrukken om de vorming van littekenweefsel te verminderen. 

Achtergrond 

Corticosteroïden zijn een groep geneesmiddelen die het immuunsysteem kan onderdrukken. Beschadiging van het spierweefsel veroorzaakt een ontstekingsreactie (het lichaam weet niet wat de oorzaak is van de schade – het zouden virussen, bacteriën enz. kunnen zijn). Hoewel de ontstekingsreactie de beste intenties heeft (om het lichaam te beschermen tegen infecties), vergroot het immuunsysteem in dit geval de ernst van de ziekte. Immuuncellen scheiden giftige stoffen af (gericht op het doden van bacteriën enz.), die de spierschade verder vergroten en de vorming van littekenweefsel verhogen en verhinderen van spier regeneratie. 

Door het immuunsysteem te onderdrukken met corticosteroïden, zal de spierbeschadiging minder ernstig zijn en zal minder littekenweefsel gevormd worden. Corticosteroïden vertragen de progressie van de ziekte en maken daarom deel uit van de zorgstandaarden voor DMD, hoewel chronisch gebruik gepaard gaat met bijwerkingen. 

Twee soorten corticosteroïden worden door Duchenne-patiënten gebruikt: deflazacort en prednison of de actieve metaboliet prednisolon. Er worden verschillende doseringen en schema’s gebruikt, maar het meest gebruikte schema’s zijn dagelijks deflazacort van 0,9 mg/kg, dagelijks prednison of prednisolon van 0,75 mg/kg of een afwisselend schema van 10 dagen wel (on periode) en 10 dagen niet (off periode) met een dosis van 0,75 mg/kg prednison of prednisolon. Het vergelijken van de verschillende schema’s is vooral gedaan bij patiënten-cohorten dia al jaren behandeld werden (retrospectieve analyse).

Om het schema’s op een meer gecontroleerde prospectieve manier te vergelijken, werd de FOR-DMD studie uitgevoerd, waarbij de drie meest gebruikte schema’s werden vergelijken. De resultaten zijn gepubliceerd. Uit de studie bleek dat behandeling met steroïden, ongedacht het schema, de ziekteprogressie vertraagt. Er was geen verschil tussen dagelijks deflazacort en dagelijks prednison. De patiënten van de groep die on/off prednison kreeg deden het beter dan zonder steroïden, maar slechter dan de patiënten uit de groepen die dagelijkse steroïden kregen.

Tijdens de drie jaar durende studie werd er geen duidelijk verschil in de bijwerking waargenomen tussen de steroïdeschema’s. Een langere termijn follow-up zal laten zien of er een verschil is na langere behandeling. 

Ter overweging

Het is zeer waarschijnlijk dat corticosteroïden ook op andere niveaus werken dan alleen immuunsuppressie (men denkt dat ze de expressie van utrofine kunnen verhogen en/of spiervezels kunnen stabiliseren, waardoor ze minder gevoelig zijn voor beschadiging). Dit wordt nog onderzocht. De bevinding dat geneesmiddelen die alleen het immuunsysteem onderdrukken minder effectief zijn dan corticosteroïden (zie bijvoorbeeld hieronder in de paragraaf over ‘Cyclosporine’), onderstreept dit idee. 

Uitdaging 1 

Het is niet bekend wanneer patiënten het beste met corticosteroïden kunnen beginnen. Vanwege de bijwerkingen (groeiachterstand, overgewicht en osteoporose) beginnen de meeste artsen er niet mee voordat patiënten 3-4 jaar oud zijn. 

Klinische studie 

Om te testen of starten vóór de leeftijd van drie jaar zinvol is, is een klinische studie met 1-30 maanden oude Duchenne-patiënten bezig. Patiënten nemen slechts tweemaal per week een hoge dosis prednison om de kans op bijwerkingen te verkleinen. 

Chronisch gebruik van corticosteroïden gaat gepaard met bijwerkingen, waaronder verminderde groei, gewichtstoenamen, gedragsveranderingen, verhoogd risico op fracturen en vertraagde puberteit. Vamorolone (voorheen VBP15) is een niet-steroïde geneesmiddel ontwikkeld door Reveragen Biopharma. Vamorolone bind aan de glucocorticoid receptor, net als prednison en deflazacort, en remt de ontsteking. Prednison en deflazacort zijn mineraalcorticoiden recpetor agonsiten, waardoor de bloeddruk verhoogd wordt. Verder kunnen deze stoffen de celkern betreden en expressie van vele genen beinvloeden. Hierdoor worden veel van de bijwerkingen veroorzaakt. Vamorolone is een antagonist van de mineraalcorticoid receptor en verlaagt hierdoor de bloeddruk (een extra voordeel voor patienten met hartproblemen). Vamorolone kan de celkern niet betreden en heeft naar verwachting dus minder bijwerkingen. 

De ontwikkeling wordt tegenwoordig gecoördineerd door Santhera. In het mdx-muismodel wasv amorolone behandeling even effectief als prednison behandeling, maar waren er geen bijwerkingen van vertraagde groei en osteoporose. Een fase 1 studie met gezonde vrijwilligers is afgerond. In de VS is een fase 2a studie met patiënten afgerond. Patiënten deden mee aan een open-label studie, waarvan de resultaten van 18 maanden follow-up zijn gepubliceerd:  dosisafhankelijk functionele verbeteringen zijn waargenomen bij patiënten in de studie na 18 maanden behandeling vergeleken met steroïden-naïeve patiënten uit ‘natural history’ datasets. Tegelijkertijd werden er minder bijwerkingen gezien dan bij steroïden-behandelde patiënten uit ‘natural history’ datasets. De resultaten van een fase 2b studie, waarbij behandeling met vamorolone van 2 en 6 mg/kg werd vergelijken met placebo en prednison gedurende 24 weken, zijn gepubliseerd. Uit deze studie bleek dat behandeling met 2 of 6 mg/kg vamorolone de spierfuctie verbeterde in vergelijking met placebo en dat 6 mg/kg vamorolone had een gelijkwaardig effect als 0,75 mg/kg prednison. Verder had vamorolone geen invloed op de botombouw of lengte van de patiënten vergeleken met placebo, terwijl prednison vergeleken met placebo resulteerde in verhoogde botombouw (meer afbraak dan opbouw) en verminderde groei. Vamorolone heeft wel een vergelijkbaar effect op gewichtstoename in vergelijking met prednisolon en deflazacort. Op basis van deze resultaten zijn er handelsvergunningen toegekend bij zowel EMA als FDA.1 Het middel wordt verkocht onder de naam Agamree. 

Het bedrijf Antisense Therapeutics ontwikkelt ATL1102, een antisense oligonucleotide (ASO) middel (een klein gemodificeerde RNA) dat zich richt op CD49d, een eiwit dat verhoogd is bij Duchenne. De gedachte is dat het verminderen van CD49d zal resulteren in een verminderde immuunrespons en dus in een vertraagde ziekteprogressie. Een eerste klinische studie bij Duchenne-patiënten toonde aan dat wekelijkse subcutane (onderhuidse) behandeling goed werd verdragen en resulteerde in verminderde niveaus van ontstekingscellen in het bloed. Een placebogecontroleerd onderzoek naar dit middel is uitgevoerd bij niet-ambulante patiënten. Het primaire eindpunt is niet behaald, hierdoor is de ontwikkeling van dit middel stopgezet.  

Marathon Pharmaceuticals heeft een open-label studie met deflazacort uitgevoerd in de VS bij Duchenne-patiënten dat op dat moment nog niet verkrijgbaar was. Ze hebben goedkeuring van de FDA gekregen voor de behandeling van DMD in de VS. PTC Therapeutics heeft de rechten op deflazacort verkregen in de VS en brengt het medicijn momenteel op de markt onder de naam Emflaza.  

Edasolonexent 

CAT-1004 (edasalonexent) is een ontstekingsremmend geneesmiddel ontwikkeld door Catabasis. Het is getest bij gezonde volwassenen. Een gecombineerde fase 1/2 studie met Duchenne-patiënten is onlangs afgerond. Edasalonexent was veilig en werd goed verdragen. Er kon geen ontstekingsremmend effect worden waargenomen door MRI bij het vergelijken van placebo- en behandelingsgroepen na 12 weken behandeling. Alle jongens werden vervolgens behandeld met de hoge dosis. Na 48 tot 60 weken behandeling lijkt de spierfunctie gestabiliseerd te zijn in vergelijking met de progressie voor aanvang van de behandeling. Patiënten worden nog steeds behandeld in een open-labelfase. Een bevestigend fase 3 studie is afgerond en de resultaten zijn gepubliceerd. Helaas werd het primaire eindpunt niet bereikt: bij de patiënten die 48 weken lang met edasalonexent werden behandeld, waren er geen significante verbeteringen in de NSAA of getimede functietests vergeleken met de placebogroep. 

Cyclosporine 

Cyclosporine is een medicijn dat het immuunsysteem onderdrukt. Beschadiging van het spierweefsel veroorzaakt een ontstekingsreactie (het lichaam weet niet wat de oorzaak is van de schade – het zouden virussen, bacteriën enz. kunnen zijn). Hoewel de ontstekingsreactie de beste intenties heeft (om het lichaam te beschermen tegen infecties), vergroot het immuunsysteem in dit geval de ernst van de ziekte. Immuuncellen scheiden giftige stoffen af (gericht op het doden van bacteriën etc.), die de spierschade verder vergroten en de vorming van littekenweefsel verhogen.Door het immuunsysteem te onderdrukken met cyclosporine, zal de spierbeschadiging minder ernstig zijn en zal minder littekenweefsel gevormd worden. Er wordt gedacht dat het minder bijwerkingen veroorzaakt dan corticosteroïden. 

In Duitsland (Rudolf Korinthenberg in Freiburg) is een klinische studie gedaan om te beoordelen of behandeling met cyclosporine inderdaad gunstige effecten heeft in patiënten. Helaas werd geen verschil waargenomen tussen patiënten behandeld met en zonder cyclosporine. 

MNK1411 

MNK1411 (cosyntropin) is een artificieel hormoon dat vergelijkbare ontstekingsremmende effecten heeft als corticosteroïden. Resultaten in mdx-muizen suggereren dat MNK1411-behandeling resulteert in een vermindering van de ontsteking. Er liep een placebogecontroleerde klinische studie met Duchenne-patiënten om te testen of injecties met MNK1411 therapeutische effecten hebben, gecoördineerd door het bedrijf Mallinckrodt Pharmaceuticals. Deze is echter stopgezet, doordat de werving van patiënten te langzaam verliep. 

Chronische ontsteking resulteert in fibrose (vorming van littekenweefsel) en infiltratie van vetweefsel. Verder veroorzaakt de chronische spierpathologie ook schade aan de energie-producerende organellen in de spiervezels, de mitochondriën. Zodra dit gebeurt, zullen de mitochondriën oxidatieve stress veroorzaken, wat op zijn beurt resulteert in meer fibrose. Medicijnen die gericht op het verminderen van fibrose richten zich vaak op ontsteking en/of hebben tot doel de functie van de mitochondriën te verbeteren. 

Ifetroban is een oraal middel dat tot doel heeft om ontsteking en fibrose te verminderen, vooral in het hart, door zich op tromboxaan-receptoren te richten. Er is aangetoond dat dit middel ontstekingen en fibrose bij andere ziekten vermindert. Cumberland Therapeutics voert een klinische studie uit bij Duchenne-patiënten. 

Epicatechine is een molecuul dat lijkt op een hormoon dat na inspanning geproduceerd wordt door de energie producerende organellen van de cellen (mitochondriën). Epicatechine resulteert in de productie van mitochondriën en verbeterde weefselregeneratie in diermodellen en resulteerde in een vermindering van bindweefselvorming in dystrofische modellen. Een kleine pilotstudie bij Becker-patiënten was bemoedigend en toonde aan dat de behandeling met epicatechine goed verdragen werd. Er is en studie in niet-ambulante Duchenne-patiënten gecoördineerd door Cardero Therapeutics en UC-Davis gedaan. Resultaten zijn gepubliceerd hier. De resultaten hiervan worden momenteel geanalyseerd. In de VS wordt een studie om de veiligheid van co-enzym Q10 (een ander antioxidant) met en zonder co-behandeling van lisinopril te beoordelen bij Duchenne-, Becker- en Limb-girdle-patiënten met spierdystrofie uitgevoerd. 

Andere medicijnen om fibrose te verminderen worden geëvalueerd in preklinische studies, bijvoorbeeld MTB-1 van Astellas dat probeert om de functie van en het aantal mitochondriën te verbeteren. 

FibroGen’s FG-3019 (pamrevlumab) is een antilichaam tegen CTGF, een groeifactor die een sleutelrol speelt bij de productie en het onderhoud van bindweefsel. Pamrevlumab zal naar verwachting voorkomen dat CTGF functioneert en op deze manier de bindweefselvorming verminderen. Er zijn resultaten van een open-label onderzoek gepubliceerd, waarbij de behandeling de achteruitgang van de ademhalingsfunctie zou kunnen vertragen in vergelijking met het natuurlijke ziektebeloop. Een klinische studie om pamrevlumab te testen in niet-ambulante Duchenne-patiënten is afgerond en liet geen verschil zien in het primaire eindpunt (bovenste ledematen prestatie). Een klinische studie bij ambulante patiënten is voltooid maar ook hier zijn de primaire eindpunten niet behaald (North Start Ambulatory scale). 

ASP0367 (bocidelpar) is een oraal middel bedoeld om het aantal mitochondriën en de functie te verbeteren. Het is ontwikkeld door Astellas en er loopt een klinische fase 1b studie met anbulante en niet-ambulante patiënten. Het is ontwikkeld door Astellas en een fase 1b klinische studie voor ambulante en niet-ambulante patienten is stopgezet door logistieken redenen. 

Doel 

Om ontstekingen en fibrose te verminderen en regeneratie te verbeteren. 

Achtergrond 

Halofuginone is een middel dat helpt bij de regeneratie van spieren en het verminderen van ontstekingen en fibrose. 

Uitdaging 1 

Halofuginone is niet erg goed verdragen (maag-darmproblemen). 

Oplossing 1 

Akashi Therapeutics heeft een andere samenstelling van deze stof ontwikkeld (HT-100) die beter getolereerd wordt. 

Klinische studie 

In een eerste klinische studie in de VS werd de veiligheid van HT-100 getest in Duchenne-patiënten. Deze studie werd tijdelijk stopgezet omdat in zeer hoge doses toxiciteit werd waargenomen bij honden. Na verder testen en opnieuw beoordelen van de gegevens, gaf de FDA toestemming om de studie voort te zetten. De voorlopige resultaten suggereren dat HT-100 goed wordt verdragen. Een verbetering in spierkracht in vergelijking met de waarden voor de start van de studie, werd waargenomen voor behandelde patiënten. Er is een bevestigingsonderzoek gestart maar dit is opgeschort nadat een patiënt die deelnam aan het onderzoek, helaas was overleden. Het bleek dat deze patiënt een veel hogere dosis HT-100 gekregen had dan verwacht. De ontwikkeling van HT-100 voor de behandeling van Duchenne is gestopt. 

Doel 

Littekenvorming verminderen. 

Achtergrond 

Vanwege het verlies van dystrofine staan de skelet- en hartspieren van Duchenne-patiënten onder voortdurende (oxidatieve) stress, wat weer een ander proces is dat leidt tot de vorming van littekenweefsel en de energie-productie van spiervezels door de mitochondriën (energie opwekkers van de cellen) nadelig beïnvloedt. In spieren leidt dit tot verlies van spierfunctie. In het hart resulteert dit in een verminderde pompfunctie (het hart wordt “stijver”). Idebenone helpt de mitochondriën om energie te genereren. Idebenone vermindert ook oxidatieve stress (het is een antioxidant), in hart- en skeletspieren, om littekenweefselvorming te voorkomen. Aldus kan de progressie van de hartpathologie die bij veel adolescente patiënten wordt gezien, vertraagd of zelfs voorkomen worden en de skeletspierkwaliteit langer behouden blijven. 

Klinische studies 

Santhera heeft idebenone getest in Duchenne-patiënten waarbij aangetoond werd dat het veilig is. Er is ook een fase 3 studie uitgevoerd om de werkzaamheid van idebenone op de longfunctie, motorfunctie, spierkracht en kwaliteit van leven te beoordelen bij patiënten die geen corticosteroïden gebruiken. De resultaten lieten zien dat idebenone goed verdragen werd en dat de ademhalingsfunctie langzamer afnam in behandelde patiënten in vergelijking met de placebogroep. Er loopt nu een placebogecontroleerd fase 3 studie in patiënten die corticosteroïden gebruiken. Santhera heeft in 2016 een handelsvergunning aangevraagd bij zowel de EMA als de FDA. In juli 2016 heeft de FDA aangegeven dat ze op het moment van indiening, proefresultaten van steroïden-behandelde patiënten nodig heeft en daarom de huidige applicatie niet in overweging kan nemen. In 2017 en 2018 gaf het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP; EMA) een negatief advies over het gebruik van idebenone voor Duchenne. In mei 2019 heeft Santhera een aanvraag voor voorwaardelijke handelsvergunning voor de behandeling van ademhalingsstoornissen ingediend bij de EMA. 

In oktober 2020 kondigde Santhera echter aan dat ze de klinische fase 3 studie stopzetten omdat het uit een voorlopige analyse was gebleken dat het primaire eindpunt niet zou worden gehaald. Vervolgens hebben ze ook aanvraag voor handelsvergunning ingetrokken. 

Pentoxifylline is getest in een klinische studie en bleek de ziekteprogressie niet te vertragen en werd door patiënten slecht verdragen. Flavocoxid is een andere antioxidant die is getest in een fase 1 studie bij Duchenne-patiënten om de veiligheid te beoordelen. 

Huidige status 

Handelsvergunning verkregen van FDA en MHRA en conditionele handelsvergunning verkregen van de EMA. 

Achtergrond 

Ons lichaam bestaat uit eiwitten. De meeste van deze eiwitten worden gemaakt door onze cellen met behulp van genen als een genetische blauwdruk (recept) voor de productie van eiwitten. Elke cel bevat een kopie van alle genen en zou in theorie dus alle eiwitten kunnen produceren. Spiercellen zullen echter alleen eiwitten produceren die nodig zijn in spieren en bijv. levercellen produceren alleen eiwitten die nodig zijn in de lever. Mensen hebben 20.000 genen, maar over het algemeen wordt slechts een deel hiervan in een bepaald weefsel gebruikt. Om het proces gemakkelijker te maken, markeert een cel de genen die hij vaak gebruikt (zoals het gebruik van een plakbriefje in een receptenboek voor een favoriet recept) en markeert ook genen die niet gebruikt worden. Een vergelijkbare strategie wordt gebruikt door de cellen om eiwitten in ‘turbo’ of ‘eco’ modus te zetten.  

Een van de enzymen die betrokken is bij het activeren van genen en het switchen van eiwitten tussen turbo en eco modus is HDAC (histone deacetylase). In Duchenne patienten is het HDAC enzyme overactief, waardoor de regulatie van genen en eiwitten verstoord is. Hierdoor is er te veel ontsteking, te veel fibrose en een gebrek aan spierherstel. 

HDAC-remmers zijn stoffen die de activiteit van de HDAC enzymen remmen en dus de ontsteking en fibrose remmen en het spierherstel bevorderen. Voor een gedetailleerde uitleg over HDAC en givinostat, zie deze tekst, of deze afbeelding. 

Givinostat is een HDAC-remmer waarvan aangetoond is dat deze veilig is bij kinderen en die is getest bij Duchenne-patiënten in een studie in Italië door Italfarmaco. Resultaten van de eerste kleine studie lieten zien dat één jaar behandeling goed verdragen werd. Voor een klein aantal patiënten werden een vermindering van de bloedplaatjes waargenomen kort na de start van de behandeling. Analyse van spierbiopten suggereerde een vermindering van fibrose, necrose en vet door het vergelijken van biopsieën vóór en na de behandeling.

Momenteel loopt er een open-label vervolgstudie, waarin de patiënten inmiddels tot vijf jaar behandeld zijn. Analyse van deze patiënten suggereert dat ze mogelijk op latere leeftijd in een rolstoel terecht komen in vergelijking met het natuurlijke ziektebeloop. Uit een placebogecontroleerde fase 3 studie naar de veiligheid en werkzaamheid bij ambulante patiënten bleek dat patiënten die gedurende 72 weken werden behandeld significant sneller waren bij het beklimmen van 4 traptreden dan de placebogroep (primaire eindpunt). Ze deden het ook beter op de 6 minuten looptest, de NSAA en getimede functietests. MRI-analyse toonde een verminderde toename van het vetgehalte in de spieren aan bij met givinostat behandelde patiënten vergeleken met de placebogroep. Op basis van deze resultaten heeft Italfarmaco een handelsvergunning aangevraagd voor de behandeling van Duchenne bij FDA en EMA. De FDA heeft givinostat (duvyzat) goedgekeurd op 21 maart 2024 voor Duchenne patienten van 6 jaar en ouder. EMA heeft conditionele goedkeuring verleent in juni 2025voor ambulante Duchenne patiënten van 6 jaar en ouder die steroiden gebruiken. 

Verdere klinische studies zijn gestart om givinostat te testen in niet-abmulante Duchenne patienten, patiënen van 2 tot 6 jaar, en een studie met Becher musculaire dystrofie patienten is afgerond. In Becker patienten kon geen effect van de behandeling worden gemeten met betrekking tot fibrose na 1 jaar van behandeling (primair eindpunt). Echter was er een trend zichtbaar in de spierkwalitiet, gemeten met MRI. 

Bij gebrek aan dystrofine zijn de spiervezels gevoelig voor schade tijdens contractie. Dit is vooral het geval voor vezels met een grote diameter. Edgewise ontwikkelt een oraal middel (EDG5506) dat spiervezels die het meest gevoelig zijn voor schade, kan beschermen. Dit middel wordt getest bij gezonde vrijwilligers en bij Becker– en Duchenne-patiënten. 

Zie ook deze video gemaakt door Edgewise over spieren en hoe EDG5506 werkt.

Capricor ontwikkeld deramiocel, een stamcel therapiet product. De stamcellen produceren groeifactoren die een positief effect hebben op spieren en hart. Voor meer informatie over deramiocal, zie het kopje celtherapie. 

Achtergrond 

Door het ontbreken van dystrofine is het calciumkanaal in spiervezels lek. Dit leidt tot abnormale calciumniveaus in de spier, wat leidt tot spierbeschadiging, oxidatieve stress en bindweefselvorming. 

Een medicijn dat de calciumniveaus in spiervezels kan normaliseren is rimeporide (van Esperare). Een fase 1 studie in Duchenne-patiënten is afgerond en liet een goede verdraagbaarheid van rimeporide zien. Esperare plant momenteel een fase 2 studie om dit medicijn verder te testen in Duchenne-patiënten. 

Doel 

Om de spiermassa te vergroten door het tegenwerken van de spiergroeiremmer myostatine. 

Achtergrond 

Follistatine is een eiwit dat myostatine remt. Zoals hierboven beschreven, is myostatine een eiwit dat spiergroei remt. Dus, door het verhogen van de niveaus van follistatine, wordt de remmer geremd, wat zal leiden tot een toename in spiermassa. Het follistatine-gen is met behulp van een virale AAV-vector ingebracht bij muizen en apen (zie ‘2. Gentherapie’ voor meer informatie over de uitdagingen en vooruitzichten van gentherapie). De injecties resulteerden in een toename van spiermassa en spierkracht. 

Klinische studies 

Een klinische studie waarbij AAV-vectoren met het follistatine gen geïnjecteerd werden in de beenspieren van Duchenne-patiënten is uitgevoerd in het Nationwide Children’s Hospital 

(Columbus, Ohio). Het doel was om te beoordelen of dit veilig is en of het de spiermassa en kracht van het onderbeen kan verbeteren. Deze aanpak is in een vervolgonderzoek getest bij Duchenne-patiënten. 

Tamoxifen is een goedgekeurd medicijn voor de behandeling van oestrogeen-afhankelijke borstkanker. Onderzoek door Urs Ruegg en Olivier Dorchies in Genève in mdx-muizen heeft aangetoond dat behandeling met tamoxifen bindweefselvorming vermindert en herstel van de spierschade verbetert. Naar aanleiding van deze bevindingen, werd er een klinische studie bij Duchenne-patiënten gestart. Helaas bleek dat de behandeling de progressie van de ziekte niet vertraagde. 

Doel 

De spiermassa vergroten door de niveaus van de spiergroeiremmer myostatine en gerelateerde factoren te verminderen. 

Achtergrond 

Er zijn factoren die de spiervorming versterken en factoren die de spiervorming remmen (niet alle weefsels zouden spierweefsel moeten zijn en omdat spieren veel energie gebruiken, mogen ze niet groter zijn dan nodig). Myostatine is één van de belangrijkste factoren die de spiergroei remmen (het verlaagt de volume-instelling van veel spiergerelateerde genen), maar er zijn ook gerelateerde eiwitten met vergelijkbare functies. Myostatine en verwante eiwitten binden zich aan “receptoren” op de spiercellen. Die binding is een signaal voor de spiervezel om te stoppen met groeien (dat wil zeggen dat het volume van spiergerelateerde genen wordt verlaagd, dus er worden minder spiereiwitten gemaakt). Wanneer het gen voor het myostatine-eiwit gemuteerd wordt en er geen myostatine gemaakt wordt, leidt dit tot verhoogde spiervorming bij dieren (Belgische witblauwe koeien, Texelse schapen, windhonden, muizen) en mensen. Deze waarneming resulteerde in het idee om myostatine te remmen als een mogelijke manier om de spiermassa van Duchenne-patiënten te verbeteren, d.w.z. als het mogelijk is om te voorkomen dat myostatine zijn werk doet, zou dit de spiervorming moeten verbeteren en het verlies van spierweefsel in Duchenne-patiënten moeten compenseren. Myostatine-remming kan worden bereikt met antilichamen tegen myostatine. Deze antilichamen binden aan myostatine en voorkomen dat het de genschakelaars bereikt en het volume lager zet. Hetzelfde kan worden bereikt door een oplosbare receptor voor myostatine te maken. Deze receptoren zullen binden aan myostatine, maar omdat ze oplosbaar zijn, wordt het signaal niet doorgegeven. Tegelijkertijd zal de binding aan de oplosbare receptoren voorkomen dat het myostatine aan de spiergebonden receptoren bindt. 

Klinische studies 

Myostatine-antilichamen zijn getest bij gezonde vrijwilligers en werden als veilig beschouwd. Vervolgens zijn ze getest bij volwassen patiënten met spierziekten. Hoewel de behandeling veilig was, leidde dit niet tot een toename van de spiermassa. Patiënten werden echter slechts 28 dagen behandeld, wat misschien niet lang genoeg was. 

Een nieuwe studie om een antilichaam tegen myostatine te testen (domagrozumab, PF-06252616 van Pfizer) bij gezonde vrijwilligers is afgerond. Een fase 2 studie om dit antilichaam met drie verschillende doses in Duchenne-patiënten te testen is beëindigd. Patiënten werden gedurende 96 weken behandeld, waarbij ze het antilichaam de eerste of de laatste 48 weken of gedurende 96 weken krijgen. Pfizer kondigde echter in augustus 2018 aan dat het primaire eindpunt (tijd benodigd om 4 traptreden op te lopen) niet gehaald was na 48 weken behandeling en dat geen enkele van de secundaire uitkomstmaten aanwijzingen voor effectiviteit van de behandeling gaven. Daarom zijn ze gestopt met het ontwikkelen van dit antilichaam voor Duchenne. 

Bristol-Meyers-Squibb heeft een ander antilichaam, genaamd BMS-986089 (adnectine, RG6206), ontwikkeld op basis van myostatine. De ontwikkeling van adnectine is inmiddels overgenomen door Roche. Het medicijn is getest in gezonde vrijwilligers en werd goed verdragen. Een studie in de VS en Canada om de veiligheid van adnectine te beoordelen in ambulente Duchenne-patiënten en een wereldwijde follow-up studie om de werkzaamheid te beoordelen waren uitgevoerd. Uit voorlopige data-analyse bleek helaas dat de behandeling met adnectine geen therapeutische effected had in vergelijking met placebo, en de ontwikkeling van adnectine voor de behandeling van Duchenne werd stopgezet. 

Het bedrijf Acceleron (nu overgenomen door Shire) heeft een oplosbare myostatine-receptor (ACE-031) gegenereerd die beter presteerde dan de myostatine-antilichamen in Duchenne-muismodellen, waarschijnlijk omdat het naast myostatine ook andere factoren die de spiermassa verminderen, kan binden. Deze oplosbare receptor is getest in gezonde vrijwilligers. Dit werd goed verdragen en leidde tot een dosisafhankelijke vermeerdering van de spiermassa, met een toename van ~1 kg met de hoogste dosis over een periode van twee weken. Een veiligheidsonderzoek naar hogere doses van ACE-031 bij Duchenne-patiënten is beëindigd omdat sommige patiënten last hadden van onverklaarbare neus- en tandvleesbloedingen. De meest waarschijnlijke verklaring is dat de oplosbare receptor naast myostatine ook andere signaalpeptiden zou kunnen binden (d.w.z. het is minder specifiek dan de hierboven beschreven myostatine-antilichamen). Aanvullende proeven in diermodellen zijn uitgevoerd en helaas ondersteunden de resultaten geen verdere ontwikkeling van dit medicijn. 

Door het gebrek aan dystrofine in de spieren kan het calcium kanaal gaan lekken. Dit leidt tot abnormale calcium levels in de spieren en veroorzaakt spierschade, oxidatieve stress en fibrose. Rimeporide (van Esperare) kan calcium levels in de spieren normaliseren. Een fase 1 studie in DMD patienten is voltooide en laat zien dat het medicijn goed getolereerd wordt. Esperare is een fase 2 studie aan het plannen voor vervolg testen in DMD patienten. 

Huidige status 

Verschillende medicijnen worden of zijn getest in klinische onderzoeken.

Doel 

Het hart en/of de spierfunctie te verbeteren. 

Achtergrond 

Wanneer spieren samentrekken, wordt bloed uit de bloedvaten gestuwd, terwijl samentrekkende spieren eigenlijk meer bloed (zuurstof en voedingsstoffen) nodig hebben. Om dit te compenseren zullen normaal gesproken bij samentrekking de bloedvaten in de spier verwijden. Dit wordt gedeeltelijk gereguleerd door de productie van stikstofoxide (NO) door het nNOS-synthase enzym. Dit enzym wordt door dystrofine naar het membraan van de spieren in bloedvaten getransporteerd. Zonder dystrofine bevindt het nNOS-synthase enzym zich niet op de juiste plaats waardoor het vermogen om bloedvaten in hart en spier te verwijden verminderd wordt. Dit kan leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar spieren en hart, wat leidt tot beschadiging van de spier- en hartcellen. Er zijn veel goedgekeurde medicijnen die de verwijding van bloedvaten kunnen verbeteren. De onderstaande geneesmiddelen worden of zijn in Duchenne-patiënten getest in klinische studies. 

Lisinopril is een ACE-remmer (ACE is een afkorting van angiotensin converting enzym). Het molecuul angiotensine 2 leidt tot vernauwing van de bloedvaten. ACE zet het molecuul angiotensine 1 om in angiotensine 2. Dus, wordt door de remming van deze omzetting minder angiotensine 2 geproduceerd, waardoor de vernauwing van de bloedvaten verminderd wordt. 

Het effect van lisinopril op de hartfunctie is getest in Duchenne-patiënten op verschillende locaties in de VS, Japan en Canada. In deze studie werd ook getest of gecombineerd gebruik van co-enzym Q10 (een antioxidant) en lisinopril verdere voordelen heeft voor de werking van de hartspier. Er zijn nog geen resultaten gepubliceerd. 

Spironolacton en eplerenon hebben bemoedigende resultaten laten zien in muismodellen, waar behandeling hartfalen kon voorkomen. Deze middelen zijn getest in een klinische studie bij Duchenne-patiënten. Resultaten van deze klinische studie zijn gepubliceerd: hieruit bleek dat er geen additieve effecten waren van spironolacton bovenop eplerenon. 

Revatio® (ook bekend als sildenafil of viagra) en tadalafil zijn PDE5-remmers. Wanneer NO wordt geproduceerd, leidt dit tot een reeks reacties die leidt tot de verwijding van bloedvaten. PDE-enzymen zijn gericht op stoffen die tijdens deze reacties worden geproduceerd en die de verwijding van het bloedvat tegengaan. Remming van PDE-enzymen heeft een verlengend effect op de verwijding. 

Klinische studies 

Revatio is getest in een klinische studie in Duchenne- en Becker-patiënten in Baltimore (Maryland, VS). Deze studie is echter stopgezet, omdat de resultaten aantoonden dat het onwaarschijnlijk is dat Revatio gunstige effecten heeft op de DMD-hart- en spierfunctie in volwassen, terwijl het mogelijk een risico gaf op hartproblemen. 

Op basis van de bemoedigende resultaten van een pilot-onderzoek met tadalafil uitgevoerd door Ron Victor in een beperkt aantal Duchenne-patiënten, startte Eli Lilly een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 330 Duchenne-patiënten. Helaas hebben de resultaten geen enkel bewijs opgeleverd dat tadalafil de ziekteprogressie vertraagd, zowel in de hele groep als in subgroepen. Daarom zijn vervolgstudies gestopt. Eli Lilly heeft de in deze proef verzamelde gegevens gepubliceerd om de klinische ontwikkeling van andere therapeutische producten te helpen. 

Huidige status 

Preklinische studies om nieuwe geneesmiddelen te identificeren om utrofine op te reguleren hebben primaire eindpunten niet behaald; preklinisch onderzoek richt zich op het identificeren van nieuwe middelen die utrofine expressie kunnen verhogen.

Doel 

Het verhogen van de niveaus van de dystrofine-homoloog utrofine in spieren. 

Achtergrond 

Utrofine is een eiwit dat erg lijkt op dystrofine en dat net als dystrofine een link vormt tussen het celskelet en het bindweefsel, maar dan voornamelijk in niet-spierweefsel. Tijdens spierontwikkeling of regeneratie bevindt utrofine zich op het membraan van spiervezels. Echter, wanneer de productie van dystrofine wordt gestart, vervangt dystrofine utrofine. In volwassen spieren wordt utrofine op zeer lage niveaus tot expressie gebracht en bevindt het zich voornamelijk bij de overgang van zenuw naar spier (neuromusculaire junctie; motorische eindplaat). In Duchenne-patiënten en diermodellen wordt utrofine echter ook tot expressie gebracht op het spiervezelmembraan. Bij patiënten zijn deze verhoogde niveaus nog steeds te laag om voordelig te zijn. Muisstudies hebben aangetoond dat 300-500% verhoogde utrofineniveaus functioneel kunnen compenseren voor het gebrek aan dystrofine en de voortgang van de ziekte kunnen vertragen. 

Genen hebben een volumeschakelaar, die wordt geregeld door speciale eiwitten die een gen kunnen uitschakelen of het gen in verschillende weefsels op een lage of hoge waarde kunnen instellen (respectievelijk resulterend in lage of hoge niveaus van het eiwit). De utrofine-genschakelaar is ingesteld op een zeer laag volume in de spieren. Duizenden geneesmiddelen worden gescreend om diegenen te vinden die het volume van het utrofine-gen kunnen verhogen. 

Geneesmiddelen om de de utrofine-expressie in gekweekte cellen en diermodellen te verhogen zijn geïdentificeerd door Summit PLC (John Tinsley en Kay Davies, VK) en BioMarin Pharmaceutical Inc.. BioMarin heeft een klinische fase 1-studie afgerond waarin ezutromid (toen BMN-195 genoemd) werd getest bij gezonde vrijwilligers. Helaas werd de hoeveelheid ezutromid die in het bloed van de vrijwilligers terechtkwam als te laag beschouwd om tot een stijging van de utrofine te leiden. BioMarin stopte daarom de ontwikkeling van dit middel. Ondertussen produceerde Summit een geoptimaliseerde formulering die een betere opname mogelijk zou moeten maken. 

Summit heeft de nieuwe formulering van ezutromid getest bij gezonde vrijwilligers en geconstateerd dat de opname voldoende was om de utrofine-upregulatie mogelijk te maken wanneer deze bij een maaltijd werd ingenomen. Deze formulering werd in 3 verschillende doses getest bij Duchenne-patiënten en de opname resulteerde in voldoende bloedwaarden voor twee van de 12 patiënten. Er is een vervolgonderzoek uitgevoerd waarbij de formulering werd getest met een vetrijke maaltijd. Deze verbeterde opname, waarbij 6/12 Duchenne-patiënten een medicijnniveau hadden dat naar verwachting de utrofine-expressie met 30-50% zou verhogen, gebaseerd op gegevens van muizen. Een fase 2 studie om de efficiëntie bij ambulante Duchenne-patiënten te beoordelen, loopt momenteel (en is volledig gerekruteerd) in het VK en de VS. Na 24 weken behandeling werd er een biopsie genomen voor om te gebruiken voor een voorlopige analyse. Uit deze analyse bleek dat de utrofineniveaus met 7% toenamen. Er wordt een bevestigend fase 3-onderzoek voorbereid. Uit analyse na 48 weken bleek dat het primaire eindpunt en de secundaire uitkomsten niet waren bereikt (d.w.z. dat het medicijn geen therapeutisch effect had) en Summit kondigde aan dat de ontwikkeling van ezutromid voor Duchenne zal worden stopgezet. 

Alternatieve manieren om de utrofineniveaus te verhogen bevinden zich in de preklinische fase. Biglycan van Tivorsan heeft tot doel zowel utrofine als nNOS te verhogen. Laminine-111 van Prothelia heeft tot doel utrofine en integrine te verhogen (een ander eiwit dat spiervezels verbindt met bindweefsel en zo stabiliteit biedt).